CFDA要求修正注射用美罗培南说明书

为控制流行病学用制剂可能性，确保香港市民用制剂安仅有，国家食品制剂品监管总局决定对唯射用美罗培南预先（制剂品设计标准包含1.0g、0.5g和0.25g）进行时修订版，将【词可用量】项下“美罗培南可可用下列麻醉混合物：0.9%纯水混合物、5%或10%混合物、5%混合物（酸度0.02%）、5%混合物（酸度0.15%）、25%或10%甘露醇混合物”一段删减为“美罗培南可可用下列麻醉混合物：0.9%纯水混合物、5%或者10%唯射液、纯水唯射液”。同时，对【适理应证】、【词可用量】、【不良反理应】、【异类】、【唯意事项】、【病者及新生儿妇女成年人用制剂】、【成年人用制剂】、【老人用制剂】、【制剂物相互关键作用】、【制剂物酒精】、【制剂理毒理】和【制剂代摇声学】项进行时修订版（简述附件）。通知内容可表列：

一、在2014年9同年15日当年，依据《制剂品唯册管理切实》等有关规定，按附件要求重申修订版预先的不足之处申请。预先的其他内容可理不对与原同意内容可一致。不足之处申请时才后生产的制剂品，不得继续可用原制剂品预先。

二、理不对将预先删减和修订版的内容可第一时间通知具体诊疗、制剂品经营企业等的单位，并在不足之处申请时才后6个同年内对已显现出厂的制剂品预先予以变动。

三、制剂品页面牵涉到具人体内容可的，理不对一并修订版。

唯射用美罗培南预先修订版要求

【适理应证】

美罗培南适广泛理应用于和成年人由实体或多种对美罗培南敏更让人的细霉菌激起的更让人染：白血病（包含楼前给予性白血病）、尿路更让人染、内科更让人染（如阴囊腹腔炎和盆腔炎）、眼部结节更让人染、肺炎、败血症。

实战经验性化疗，对脾细胞减缓症伴气喘高血压，可单独广泛理应用用制剂或倡议病虫害或抗真霉菌制剂可用。

美罗培南非典型或与其他抗微生物制剂倡议可用可广泛理应用于化疗多重更让人染。

对于里面性脾细胞减缓或原发性、继发性水痘的新生儿高血压，目当年已确定用制剂的可用实战经验。

【词可用量】

词：美罗培南脊柱推唯的等待时间理应远大于5分钟，脊柱滴唯等待时间远大于15～30分钟。美罗培南推唯时，理应可用无霉菌唯射用水代替品（每5ml含250mg用制剂），酸度近50mg/ml。

美罗培南可可用下列麻醉混合物：0.9%纯水唯射液、5%或者10%唯射液、纯水唯射液。

可用量：：给制剂脊柱唯射和等待时间每隔理应根据更让人染子类、致使相对及产妇的具体持续性而定。

举荐日脊柱唯射如下：

白血病、尿路更让人染、内科更让人染（如阴囊腹腔炎）、眼部或结节更让人染，每8每隔给制剂一次，每次500mg，脊柱滴唯。

楼前给予性白血病、腹膜炎、里面性脾细胞减缓高血压的改第三组更让人染、败血症的化疗，每8每隔给制剂一次，每次1g，脊柱滴唯。

肺炎高血压，举荐每8每隔给制剂一次，每次2g，脊柱滴唯或推唯。

预后不仅有的脊柱唯射变动：

肌酐血浆＜51ml/min产妇按一个大的规定减缓脊柱唯射。

肌酐血浆(ml/min)

脊柱唯射(依据不同的更让人染子类)

等待时间每隔

26～50

10～25

10

1个举荐脊柱唯射

1/2个举荐的单位脊柱唯射

1/2个举荐的单位脊柱唯射

每12每隔

每12每隔

每24每隔

唯意：

代替品好脊柱点滴唯射液后理预防性可用，决定在15～30分钟之内完成给制剂。可用当年，先将混合物振荡摇匀。如有一般来说持续性需放在，仅能用生理盐水混合物，室温下理应于6每隔内可用（本制剂混合物不可冷冻）。

【不良反理应】

主要不良反理应：黄疸，腹痛、软便、恶心、呕吐。另外研究室检查值主要异常有AST升高、GPT升高、ALP升高和马氏酸性脾细胞快速增长。

在广泛理应用美罗培南的高血压里面显现的致使不良反理应：腹泻性休克、急性肾衰等致使预后妨碍、伴有血便的重症息肉如伪膜性息肉等，间质性白血病、PZF哮喘、痉挛、意识妨碍等里面枢神经系统病因，里面毒素表皮坏死症（LYELL哮喘）、Stevens-Johnson哮喘、仅有血细胞减缓、脾细胞缺失、血小板减缓、酸中毒妨碍、黄疸，在除此外制剂品里面还有白血病贫血和血栓性脊柱炎的媒体报道。

在广泛理应用美罗培南的高血压里面显现的其他不良反理应：

1.腹泻反理应：荨麻疹、气喘更让人、红斑、黄疸、气喘、发红。

2.血液系统：脾细胞减缓、脾细胞快速增长或减缓、脾细胞快速增长、马氏酸脾细胞快速增长、红细胞、三价和红细胞压积减小等。

3.神经精神：头痛、倦怠更让人。

4.脾： LDH、γ-GTP、酪氨酸、尿胆素原升高以及黄疸。

5.肾：β2 -微球肽升高、BUN、Cr上升。

6.肠道：呕吐、食欲不振、口内炎、念珠霉菌更让人染、抗氧化剂K缺失病因、抗氧化剂B部族缺失病因。

【异类】

1．对用制剂含有及其他硅青霉烯类药剂腹泻者停用。

2．可用甲第三组二甲基的产妇停用。

【唯意事项】

对氯霉素类或其他β-内酰胺类药剂腹泻更让人染高血压也可对用制剂呈现腹泻，理应比如说请注意。

对致使脾、预后妨碍的产妇比如说请注意。

对进食不良或非经口碳水化合物的产妇，仅有身状况不良的产妇以及老人人比如说请注意。

有癫痫史或里面枢神经系统功能妨碍的产妇比如说请注意。

脾病高血压可用美罗培南理应细心可能性评估高血压的酸中毒。

可用用制剂时同其他药剂一样，也许激起不敏更让人霉菌过度生长，因此有合理对每个产妇进行时定期检查。

用制剂不举荐广泛理应用于耐甲氧西林葡萄球霉菌激起的更让人染。

在药剂的可用操作过程里面，也许所致较轻至危及精神上的伪膜性息肉，对可用美罗培南后激起腹痛或呕吐加剧的产妇，理应确诊其是否为艰难复数霉菌激起的伪膜性息肉，同时也理应细心重新考虑其他因素所。

化疗绿脓杆霉菌属等骗单胞霉菌更让人染时，理应常规进行时制剂物敏更让人次测试。

用制剂可通过血液透析清除，若病痛无需持续可用用制剂，决定在血透后根据病痛便拒绝接受仅有量，以高大幅提高理论上的脾脏酸度。

对腹膜透析的产妇，目当年已确定用制剂的可用实战经验。

对酸中毒不仅有产妇应当要进行时脊柱唯射变动。

美罗培南不理应冰冻。可用当年摇动仅有匀；用制剂代替品后理应一次用完。

代替品及可用时理应宽松遵循无霉菌操作。

勿让成年人退缩制剂物。

用制剂对司机及所制造操作者能力的制近目当年已确定图表可供参考。

【病者及新生儿妇女成年人用制剂】

病者不宜广泛理应用用制剂，除非可证实可用该制剂时对胎儿的制近利远大于弊。

新生儿妇女成年人不举荐可用用制剂，除非证实可用该制剂对乳儿的制近利远大于弊。

【成年人用制剂】

成年人：年纪3个同年～12岁的成年人，根据更让人染子类的致使相对、病原体敏更让人性和产妇的具体持续性，每8每隔按脊柱唯射10～20mg/kg给制剂，体型超过50kg的成年人，按脊柱唯射给制剂。肺炎成年人高血压的化疗，脊柱唯射按每8每隔40mg/kg给制剂。目当年已确定成年人预后不仅有的可用实战经验。

新生儿：年纪3个同年表列新生儿，用制剂和耐受性尚不正确，因此，年纪在3个同年表列的新生儿，不举荐可用美罗培南，脾、预后异常成年人没可用过美罗培南进行时化疗。

【老人用制剂】

老人产妇：对预后正常或肌酐血浆＞50ml/min的老人人应当变动可用量。但老人高血压新陈代谢回升，所致显现不良反理应，同时老人高血压所致显现因抗氧化剂K缺失发生的显现出血激进，因此理应比如说请注意。

【制剂物相互关键作用】

美罗培南和有着潜在肾毒素的制剂物联用时，理应唯意：

甲第三组磺舒和美罗培南将将可开放性诱导肾小管黏液，选择性脾脏胃，所致美罗培南清除砹延长，血制剂酸度增加，因此不举荐美罗培南与甲第三组磺舒联用。

用制剂与甲第三组二甲基同时广泛理应用时，会使甲第三组二甲基的血制剂酸度减小，而所致癫痫便心脏病。

美罗培南不必与二甲基酮等同时广泛理应用。

美罗培南不理应与其他制剂物混合可用。

【制剂物酒精】

在化疗操作过程里面若显现酒精，比如说对预后侵害的产妇，理应第一时间处理此显现显现出的病因（不知【不良反理应】项下），通常制剂物可通过脾脏迅速胃；预后不仅有的高血压可通过血液透析清除美罗培南及其代谢物。

【制剂理毒理】

制剂理关键作用

美罗培南为人工合成的广谱硅青霉烯类药剂，通过选择性细霉菌表皮的合成而显现显现出抗霉菌关键作用，美罗培南所致于穿透大多数革兰乙型脾炎和复数细霉菌的表皮，而高大幅提高其关键作用途径氯霉素融合肽(PBPs)。除金属中β-内酰胺酵素外，其对大多数β-内酰胺酵素（包含由革兰乙型脾炎霉菌及革兰复数霉菌所显现显现出的氯霉素酵素和头孢霉菌素酵素）的水解关键作用有着要强的稳定度。美罗培南不宜广泛理应用于化疗对甲氧西林耐制剂的葡萄球霉菌更让人染，有时对其他硅青霉烯类的耐制剂细霉菌亦展现显现出交叉耐制剂性。灌注次测试显示，对一些铜绿骗单胞霉菌的转化细霉菌，美罗培南与氨基丙醇类药剂将将可显现显现出协同关键作用。

灌注次测试和流行病学更让人染广泛理应用里面仅有得显现出结论美罗培南对表列大多数微生物有活性：

1.革兰乙型脾炎需氧霉菌:白血病链球霉菌(不包含氯霉素耐制剂性细霉菌)、米色链球霉菌。

2.革兰复数需氧霉菌：大肠埃希霉菌、流更让人马氏血杆霉菌属（β-内酰胺酵素乙型脾炎细霉菌及β-内酰胺酵素复数细霉菌）、白血病致病霉菌、铜绿骗单胞霉菌、肺炎奈瑟霉菌。

3.厌氧霉菌：脆弱布氏杆霉菌属、多形布氏杆霉菌属、降解链球霉菌。

美罗培南对表列微生物展现显现出灌注抗霉菌活性，但是其流行病学意义尚不正确：

1.革兰乙型脾炎需氧霉菌：金色葡萄球霉菌（β-内酰胺酵素乙型脾炎细霉菌及β-内酰胺酵素复数细霉菌）、表皮葡萄球霉菌（β-内酰胺酵素乙型脾炎细霉菌及β-内酰胺酵素复数细霉菌）。（唯：葡萄球霉菌里面凡对甲氧西林/苯唑西林有耐制剂性者亦理应重新考虑其对美罗培南有耐制剂性）

2.革兰复数需氧霉菌：不摇动杆霉菌属、马氏水气单胞霉菌、空肠凸起霉菌、异型枸橼酸杆霉菌属、弗氏枸橼酸杆霉菌属、阴沟肠杆霉菌属、流更让人马氏血杆霉菌属（对氨苄氯霉素耐制剂细霉菌和β-内酰胺酵素复数细霉菌）、卡他莫拉霉菌（β-内酰胺酵素乙型脾炎细霉菌及β-内酰胺酵素复数细霉菌）、摩氏菲利普斯霉菌、寻常变形杆霉菌属、普通变形杆霉菌属、沙门霉菌、粘质沙雷杆霉菌属、志贺霉菌属等。

3.厌氧霉菌：吉氏布氏杆霉菌属、卵形布氏杆霉菌属、单形布氏杆霉菌属、解脲布氏杆霉菌属、普通布氏杆霉菌属、难辨梭状芽孢杆霉菌属、产气荚膜梭状芽胞杆霉菌属、迟缓真杆霉菌属、梭形杆霉菌属、无可奈何糖萘单细胞霉菌、痤疮甲第三组酸杆霉菌属等。毒理研究成果

遗传毒素：美罗培南细霉菌回复致突变次测试，里面国长颈鹿上皮细胞细胞HGPMT次测试、人脾细胞基因人才次测试、小鼠微核次测试结果仅有没推测有潜在的致突变关键作用。

生殖毒素：拒绝接受豚鼠美罗培南，每天脊柱唯射高达1000mg/kg，猕猴每天脊柱唯射高达360mg/kg（以AUC比较，分别差不多人每8每隔1g脊柱唯射时暴露量的1.8及3.7倍），没不知有生殖毒素，也没推测对生育力和胎仔的侵害，但豚鼠每天脊柱唯射≥250mg/kg（以AUC比较，分别差不多人每8每隔1g脊柱唯射时暴露量的0.4倍）时，胎仔体型显现较轻异常改变。

【制剂代摇声学】

据文献媒体报道：健康青年人5分钟内方式有脊柱推唯美罗培南的血峰酸度为：500mg脊柱唯射第三组52μg/ml，1g脊柱唯射第三组112μg/ml。

脊柱输唯1g美罗培南2分钟、3分钟、5分钟后，给予的血制剂峰酸度分别为110μg/ml、91μg/ml、94μg/ml。

脊柱输唯500mg美罗培南6每隔后，脾脏里面美罗培南的酸度≤1μg/ml，预后正常青年人每隔3每隔拒绝接受不同脊柱唯射的美罗培南没不知积存关键作用。

预后正常的青年人脊柱唯射美罗培南的砹t1/2近为1每隔。

脊柱唯射美罗培南12每隔后，近70%美罗培南以原形从黏液物胃，12每隔后尿里面依然不必检显现出。脊柱唯射500mg美罗培南，尿里面美罗培南的酸度10μg/ml，并保持良好5每隔以上，健康青年人每8每隔静唯500mg美罗培南或6每隔静唯1g美罗培南，没不知美罗培南在脾脏和黏液物里面积存。

美罗培南能很好地穿透踏入包含细霉菌非典型高血压脑脊液在内的以外消化道和的第三组织里面高大幅提高理论上酸度。

美罗培南在成年人人体内的制剂代摇声学表达式与相似，2岁表列成年人人体内美罗培南的砹t1/2近为1.5～2.3每隔，制剂代摇声学表达式在脊柱唯射10～40mg/kg范围内呈不错的线性关系。

预后不仅有高血压，美罗培南的脾脏血浆与肌酐血浆具体，对预后侵害高血压有合理进行时脊柱唯射变动。

老人产妇制剂代摇声学研究成果得显现出结论：美罗培南脾脏血浆随年纪增大、肌酐血浆的减小而减小。

脾病高血压制剂代摇声学研究成果得显现出结论：脾病对美罗培南的制剂代摇声学表达式没有制近。